基因工程药物应用情况

基因工程药物、抗体药物临床应用情况调查

专业:生物技术

班级:B1403

学号:0514140304

姓名:李妙凤

摘要:基因工程药物临床应用品种逐年增加,销售金额不断增长,临床用途越来越广泛。基因工程药物疗效确切、使用安全、不良反应少 , 在糖尿病、心血管疾病、病毒感染性疾病、类风湿性关节炎、创面修复和抗肿瘤等方面具有广泛的应用前景。本文主要介绍了基因药物的获得途径、抗体工程技术和临床应用情况展开调查并分析。

关键词:基因工程药物;抗体药物;应用

调查目的:了解抗体药物在我国的应用现状及其药学监护知识。

方法:采用回顾性分析,对我国现已批准上市的抗体药物进行统计、分析,并与美国应用的适应证进行比较。

结果:据不完全统计,目前在欧美诸国,已经上市的基因工程药物已接近百种,大约还有超过300种药物正在临床试验阶段,处于研究和开发中的品种将近2000个。值得注意的是,近一、二年基因药物上市的周期有明显缩短的迹象。我国现有抗体药物16种,其中单克隆抗体药物15种,抗体融合蛋白1种,按药理学分为抗肿瘤药物(7种)、治疗自身免疫性疾病药物(5种)、器官移植抗排异反应药物(3种)、抗视网膜黄斑变性药物(1种)。

1、基因工程药物的研究与分类

首先,了解什么是基因工程药物?基因工程药物,就是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质,然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来,经过一系列基因操作,最后将该基因放入可以大量生产的受体细胞中去,这些受体细胞包括细菌、酵母菌、动物或动物细胞、植物或植物细胞,在受体细胞不断繁殖过程中,大规模生产具有预防和治疗这些疾病的蛋白质,即基因疫苗或药物。

随着人类基因组逐渐被各种形式的基因工程抗体的成功制备和应用,将抗体药物的研制带入快速发展新时期。自1984年第一个基因工程抗体人-鼠嵌合抗体诞生以来,新型基因工程抗体纷纷出现,例如,有人源化抗体、单价小分子抗体(Fab 、单链抗体、单域抗体、超变区多肽等)、多价小分子抗体(双链抗体、三链抗体、微型抗体)、某些特殊类型抗体(双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体、催化抗体、免疫脂质体)和抗体融合蛋白(免疫毒素、免疫粘连素)等。

抗体药物的研究,其当前发展主要趋于包括:研究与应用新分子靶点,抗体的人源化,抗体药物的高效化,抗体药物分子的小型化,研究具有抗体功能的融合蛋白。

基因工程抗体构建形式灵活多样,不仅能通过减少抗体中的鼠源成分降低免疫原性,而且可以将抗体的部分片段与其它功能性分子连接,使抗体除了与抗原结合外,还能发挥其他效应分子的生物学作用。基因工程抗体在医学领域的许多方面都极具应用潜力,尤其在诊断和治疗肿瘤性疾病及抗感染方面优势明显。

2、基因工程药物的研究与应用

2.1基因工程药物在肿瘤性疾病诊疗方面的应用

以标记抗体注入人体内显示肿瘤部位抗原与抗体结合的放射浓集称放射免疫显像,显像效果受抗体亲和力、特异性、半衰期和组织穿透力等因素影响。同时,用鼠源单抗会引起人抗鼠抗体反应,改变抗体药物代谢动力学而导致显像失败,并产生副作用。用基因工程抗体可解决上述问题,而且基因工程抗体中如单链抗体、F (ab ’)等,分子量小、能很快清除、组织穿透力强,显像本底低,更加适合放射免疫显像。恶性肿瘤的导向治疗是通过重组技术将抗肿瘤相关抗原的抗体,与毒性蛋白如绿脓杆菌外毒素、蓖麻毒素及白喉毒素等,或是细胞因子如白介素、肿瘤坏死因子、干扰素等融合形成的重组毒素或免疫毒素可将细胞杀伤效应引导到肿瘤部位,对肿瘤细胞进行直接杀伤或调动机体免疫系统杀伤肿瘤细胞。

在肿瘤治疗方面,抗体药物偶联物的研制受到特别关注,因为它兼有抗体的特异性和“弹

头”药物的效应功能;既显示靶向性又具有对肿瘤靶细胞的强烈杀伤作用。在癌症治疗中,抗体药物偶联物有可能取得更显著的疗效。抗体药物具有多方面特点:①特异性。抗体对特定的抗原具有高度特异性,这是抗体药物突出的基本特征,是抗体药物用于靶向治疗的基础。②多样性。包括靶抗原多样性,抗体结构多样性,作用机制多样性等方面。对于抗体药物偶联物,还具有“弹头”分子多样性,可以利用各式各样的“弹头”分子制备偶联物。③可以定向制备。针对特定的靶分子,进行“量体裁衣”,定向制备抗体药物。在研制抗体药物偶联物时,还可根据需要,选择不同的“弹头”药物分子。④可以利用不同的分子(模块) 进行组装。借助dna 重组技术可以将抗体片段与各种活性蛋白制备融合蛋白;也可以借助化学偶联技术将抗体片段与各种小分子“弹头”物质制成抗体药物偶联物。

(一)胰岛素系列:胰岛素是治疗糖尿病的特效药,长期以来只能依靠从猪、牛等动物的胰腺中提取。基因工程的诞生,改变了传统的制取方法,利用基因工程技术可以大量生产临床应用的胰岛素,造福于人类

(二)干扰素系列(IFN) :IFN 是一类具有广谱抗病毒活性的蛋白质仅在同种细胞上可发挥作用。根据其来源、理化及生物学性质的不同,可分为IFN-α、IFN-β、IFN-γ 3种干扰素。

(三)白介素系列:白细胞介素是非常重要的细胞因子,现在得到认可的就有15种;它们在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用,此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。(四)集落刺激因子类药物(CSF):可以刺激不同造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落的细胞因子称为集落刺激因子。根据其作用对象,进一步命名可分为粒细胞-CSF ,巨噬细胞-CSF ,粒细胞和巨噬细胞-CSF 及多集落刺激因子。

2.2基因工程药物的抗感染作用

预防和治疗感染性疾病常用的药物是疫苗和抗生素,但对于如SARS 、AIDS 等难以获得相应疫苗或疫苗效果不理想的病毒感染,目前仍缺乏有效的治疗方法。在这一方面,基因工程抗体应用前景十分广阔。如在治疗AIDS 方面,利用抗体工程技术已成功地制备出HIV 病毒整合菌的单链抗体ScAb2-19,对HIV 病毒感染的早期和晚期具有有效的抑制作用,并可望成为AIDS 基因治疗的有效手段。Seko 等〔6〕利用抗CD40L/B7-1 McAb从对急性病毒性心肌炎进行研究,结果表明该McAb 能够明显减轻心肌炎症、预防心肌损害。另外,Ryu 等〔7〕实验研究表明,抗HBV 表面抗原的人-鼠嵌合抗体能够明显中和乙肝病毒,比人乙肝病毒免疫球蛋白的活性高出2000倍。HCV 核完全蛋白的噬菌体ScFv 也能够有效地抑制HCV 对浆细胞的感染。我国率先建立了针对SARS 的基因工程抗体库,这对于SARS 的预防、诊断和治疗都将起到重要作用和深远影响。

2.3 基因工程抗体在器官移植中的应用

移植排斥反应是器官移植的主要障碍之一。T 淋巴细胞和细胞因子在急性排斥反应中所起的核心作用已经被公认。虽然,现有的免疫抑制剂能有效地控制75%~85%的急性排斥反应。但随着病人长期存活率的提高,他们将面临真菌感染、病毒感染和肿瘤等危险。基因工程抗体在这一领域也崭露头角,其中抗CD3及抗IL-2基因工程抗体的研究较为多见。目前,Murmonab CD3和Anti-IL-2R 已被FDA 批准用于预防器官移植排斥反应并取得了较好的疗效。基因工程抗体不仅在上述疾病中有着重要的应用,而且在自身免疫性疾病、中毒性疾病、变态反应性疾病等的治疗方面也显示出独特的优势。

2.4基因工程药物在其他方面的应用

(1)促进红细胞生成素:促红细胞生成素(Epo)是一种主要由肾和中枢神经系统等部位分泌的多功能糖蛋白激素,是作用于红细胞的造血生长因子,对神经元的许多功能也具有重要的调控作用。自从成功地克隆人类Epo 基因后,其产物重组人促红细胞生成素被成功用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血及肿瘤等疾病伴发的贫血。

(2)人生长激素:人类的生长激素是一条由单链、非糖化、191个氨基酸组成的亲水性球蛋

白。人生长激素具有促生长、促进蛋白质合成,对脂肪、糖、能量代谢有影响。

(3)人表皮生长因子:皮肤细胞表达10种以上的生长因子,它们以自分泌和旁分泌的方式对细胞自身和邻近细胞进行多种调节。

3、展望

随着我们对人类本身的了解迈上新的台阶,很多疾病的病因将被揭开,基因工程药物、抗体药物临床应用情况基因工程药物带来了治疗学的新突破,在临床治疗中日益发挥举足轻重的作用。为了适应现代生物技术的发展,掌握基因工程药物的有关知识,促进基因工程药物合理用药。随着现代生物技术发展而逐渐完善,并且是生物技术产业化的主力军,尤其在生物技术制药领域中占有重要地位。而且,人类基因组测序工作的完成,人们期待已久的人类基因密码的破译,会使我们对人的健康与疾病起因有更深入的认识,随之而来的将是更多的新防治药物的产生和新疗法的问世,为基因工程制药产业带来新的发展契机。


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